Con el clásico blanco y negro entre Olimpia (campeón del Clausura 2020) y Libertad se iniciará el torneo Apertura, cuyo arranque está marcado para el 5 de febrero con extensión hasta el 23 de mayo. Cerro Porteño, monarca del Apertura 2020, se las verá de entrada con Sol de América.
Los superclásicos del Apertura y Clausura quedan reservados para la quinta y decimocuarta fecha de cada torneo.
El Apertura, que se disputará a dos ruedas y luego de mucho con diez equipos, contempla tres jornadas de adelanto (fechas 2, 7 y 12).
El Clausura comienza el 16 de julio y va hasta el 5 de diciembre y no contempla adelantos; además, no se jugará en coincidencia con los partidos de Paraguay en las Eliminatorias Sudamericanas para el Mundial de Qatar 2022.
La temporada concluye el 9 de diciembre con la nueva Supercopa Paraguay, que enfrentará al campeón de la Copa Paraguay y el monarca con mejor puntaje del Apertura y Clausura. Se contemplan partidos de promoción entre el cuarto de Primera División y el noveno de la Intermedia, cuyo ganador jugará en la categoría superior.