COMENTARIO

Por Dr. Damián A. Almirón Bonnín, presidente de la Asociación Paraguaya de Investigación Médica

Inicialmente, la terapia personalizada en gliomas de alto grado prometía convertirse en una estrategia revolucionaria. El mantra de este método es que cada paciente, y por ende cada tumor, es diferente, resaltando la necesidad de un tratamiento “personalizado” que ataca las debilidades específicas del paciente.

Así surgieron los inhibidores de receptores tirosina quinasa (TKIs por sus siglas en inglés). Estos pretendían bloquear componentes básicos, pero indispensables, que contribuían al desarrollo de las células malignas, lo cual parecía ser estrategia muy prometedora. Sin embargo, el uso clínico de estos fármacos en neuro-oncología se ha visto comprometida, en gran medida, por la aparición de resistencia terapéutica en gliomas de alto grado.

A pesar de la respuesta inicial del glioma a los TKIs, estos tumores casi siempre se vuelven inmunes a esta terapia. El desarrollo de esta resistencia terapéutica es uno de los desafíos más grandes en la oncología moderna.

Nuestro equipo de la Universidad Dartmouth descubrió que gliomas de alto grado desarrollan resistencia a este tipo de fármacos a consecuencia de la heterogeneidad de su secretoma.

El secretoma describe el conjunto de substancias que son producidas y secretadas por cada tipo de célula. El secretoma de gliomas de alto grado está compuesto por una amplia gama de factores prooncogénicos. Estos factores señalizan la activación de varios procesos neoplásicos.

Si una de estas señales se bloquea farmacológicamente (aunque el tumor dependa de esta), el tumor tiene la capacidad de evoluir y pasar a depender de otro de los muchos factores que conforman el secretoma oncológico. Es decir, que estos tipos de tumores, como la Hidra de Lerda de la mitología griega, tienen varias cabezas, inclusive son capaces de crear dos cabezas cuando se les corta una.

Esta tarea herculeana se hace factible al reconocer que las células cancerígenas de varios tipos de gliomas requieren un mecanismo secretor eficaz. Por lo tanto, atacar estos mecanismos de secreción reduciría, simultáneamente, los niveles de múltiples factores prooncogénicos en el microambiente cancerígeno y, por consiguiente, disminuiría la resistencia a los medicamentos contra el cáncer y aumentar la supervivencia del paciente.

En esta línea de investigación, nuestro laboratorio ha demostrado que los inhibidores de la secreción como Brefeldin A o EHT-1864 (en niveles subtóxicos para células normales) pueden reducir significativamente el crecimiento del tumor y mejorar la supervivencia. Asimismo, un grupo en Harvard ha demostrado que los agentes farmacológicos basados en neurotoxinas botulínicas representan otra estrategia prometedora para inhibir la secreción.

A pesar del desafío biomédico que representa tratar gliomas de alto grado, avances tecnológicos y científicos pronto nos permitirán entender cada vez mejor a estos tumores y paulatinamente nos acercan cada vez más a una cura.